Hoy 
Antes de Cristóbal Colón llegar a la isla de La Hispaniola, el 12 de octubre de 1492, ésta se encontraba poblada por los Taínos que la llamaban Quisqueya (madre de todas las tierras) y Haití (tierra de altas montañas), las que el navegante Genovés llamó Española, incluyendo la parte que hoy ocupa la República de Haití.
En ese momento, el territorio estaba dividido en cinco cacicazgos: Marién, Maguá, Maguana, Jaragua e Higüey. Estos eran gobernados por los caciques Guacanagarix, Guarionex, Caonabo, Bohechío y Cayacoa, respectivamente.
El primer asentamiento de españoles se remonta a 1493, aunque Santo Domingo fue fundada oficialmente el 5 de agosto de 1496 por el hermano de Cristóbal, Bartolomé Colón con el nombre de Nueva Isabela, en honor a la reina de España Isabel I.
Más tarde pasó a llamarse «Santo Domingo», en honor al patrono de Doménico Colombo, padre de Cristóbal Colón. Desde entonces la ciudad de Santo Domingo llegó a ser conocida como la «puerta de entrada al nuevo mundo, y/o primada de América”.
Para la época, estaba limitaba al Norte y al Oeste por unas grandes Murallas de defensa y en sus extremos Sur y Este por el Mar Caribe y el Río Ozama.
En 1502, Santo Domingo fue destruida por un huracán y el nuevo gobernador, Nicolás de Ovando, reconstruyó la ciudad en un sitio cercano.
El diseño original de la ciudad y una gran parte de sus murallas defensivas, todavía se aprecia hoy día en la Ciudad o Zona Colonial, declarada en 1990 Patrimonio de la Humanidad por la Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura (UNESCO).
La Zona Colonial, bordeada por el río Ozama, tiene una impresionante colección de edificios del siglo XVI, incluyendo casas palaciegas e iglesias que reflejan el estilo arquitectónico de la época medieval.
La Fortaleza Ozama, uno de los edificios históricos más antiguo data del 1502.
Los edificios coloniales más importantes de la ciudad incluyen la Catedral de Santa María la Menor, llamada Catedral Primada de América, que establece su distinción, el Alcázar de Colón, primer castillo de América y residencia del Virrey de las Indias, Don Diego Colón, hijo de Cristóbal Colón; el Monasterio de San Francisco, las ruinas del primer monasterio en América; el Museo de las Casas Reales, el antiguo Palacio del Gobernador General, el Palacio de la Real Audiencia.
Otros construcciones importantes son: el Parque Colón, una plaza histórica, la Fortaleza Ozama, la más antigua fortaleza en América; el Panteón de la Patria, un antiguo edificio jesuita que acoge los restos de varios insignes representantes de la Orden de los Dominicos y la Iglesia del Convento Dominico, el primer convento en América.
A lo largo de su primer siglo, Santo Domingo fue plataforma de gran parte de la exploración y conquista del Nuevo Mundo.
En 1586, Francis Drake ocupó la ciudad exigiendo un rescate por la misma.
Con un dominio español debilitado y dejada la Española abandonada a merced de los piratas por más de 50 años, la ciudad fue invadida y saqueada por Drake. Una expedición enviada por Oliver Cromwell en 1655 atacó la ciudad de Santo Domingo, pero fue derrotado y se retiró tomando Jamaica, en su lugar.
Desde 1795 hasta 1822 la ciudad cambió de mando varias veces.
Fue cedida a Francia en 1795, ocupada por rebeldes esclavos haitianos en 1801, recuperada por Francia en 1802 y nuevamente recuperada por España en 1809.
En 1821, Santo Domingo se convirtió en la capital del Estado Independiente del Haití Español. Dos meses más tarde el nuevo Estado fue ocupado por Haití. La ciudad y la colonia perdieron gran parte de la población española como consecuencia de estos acontecimientos.
Santo Domingo se convirtió nuevamente en una nación libre, cuando los dominicanos obtuvieron su independencia de la dominación haitiana el 27 de febrero de 1844, ideada por el Padre de la PatriaJuan Pablo Duarte.
La ciudad fue un premio disputado por diversas facciones políticas en las décadas venideras de inestabilidad.
Además, el país tuvo que librar múltiples batallas con Haití, las Batallas del 19 de marzo, del 30 de marzo, Las Carreras, y la Batalla de Beller, son solo algunas de las más destacadas.
En 1861, el país regresó a manos españolas, quienes llegaron a un acuerdo con el ex presidente dominicano Pedro Santana, por el que este último ganó numerosos títulos honoríficos y privilegios a cambio de la anexión de la joven nación a España.
La Guerra de Restauración Dominicana comenzó en 1863, sin embargo, en 1865 el país estaba libre nuevamente después que España se retirara.
Durante los próximos dos tercios de siglo, Santo Domingo tuvo otros conflictos, los cambios de gobierno eran relativamente breves, a eso se le añade la ocupación de los Estados Unidos, 1916-1924.
La ciudad fue golpeada por el huracán San Zenón en 1930, que causó grandes daños.
Después de su reconstrucción, el país Caribeño fue conocido oficialmente como Ciudad Trujillo, en honor al dictador Rafael Leónidas Trujillo, quien gobernó desde 1930 hasta 1961. Después de su asesinato en 1961 la ciudad pasó a llamarse nuevamente Santo Domingo.
Volvió a ser escenario de la lucha contra la ocupación de los Estados Unidos en 1965.
