Las condiciones a considerar en el diagnóstico diferencial de síndrome de corazón roto incluyen las siguientes:
• Espasmo esofágico
• Reflujo gastroesofágico (paso del ácido del estómago al esófago)
• Infarto al miocardio
• Isquemia miocárdica
• Miocarditis (inflamación del músculo del corazón)
• Pericarditis aguda (inflamación de la capa más externa del corazón).
• Neumotórax
• Edema pulmonar cardiogénico
• Embolismo pulmonar (coágulo en el sistema circulatorio pulmonar)
• Angina inestable
El diagnóstico diferencial. Se realiza con:
• Síndrome coronario agudo o infarto agudo al miocardio
• Disección de aorta o ruptura de la arteria aorta
• Síndrome de Boerhaave o perforación esofágica, una ruptura de la pared del esófago generalmente causada por vómitos excesivos en trastornos de la alimentación como la bulimia, aunque ocasionalmente puede deberse a toser con extrema fuerza, u otras situaciones como una obstrucción importante por alimentos.
• Taponamiento cardíaco
• Choque cardiogénico.
• Cardiomiopatía relacionada a la cocaína
• Vasoespasmo de arteria coronaria
• Cardiomiopatía dilatada
• Cardiomiopatía hipertrófica

Las pruebas de laboratorio incluyen los marcadores cardíacos, específicamente Troponina I y Troponina T, que están elevados en 90 % de pacientes con síndrome de corazón roto, aunque a una menor magnitud que lo visto en el síndrome coronario agudo con elevación del ST.
En general se solicitan pruebas que permitan ayudar con el diagnóstico diferencial.