Los mecanismos de transmisión del virus incluyen la vía percutánea (a través de la sangre) y la vía no percutánea (a través de relaciones sexuales y transmisión vertical).
La transmisión percutánea más importante es debida a transfusiones sanguíneas (antes de la introducción de pruebas de detección para el virus) y el uso de drogas endovenosas. La inyección de drogas representa dos tercios de los casos nuevos de infección y es el factor actual de mayor riesgo.
La frecuencia de infección en los usuarios de drogas inyectadas oscila de 57 a 85% con el uso de agujas compartidas. La hemodiálisis crónica se asocia a un riesgo intermedio que oscila alrededor del 10-15 %. Los pacientes que reciben transfusiones sanguíneas frecuentes también suponen un grupo de riesgo para la infección, así como el personal de la salud a través de pinchazos de agujas infectadas.
La transmisión no percutánea incluye la actividad sexual y el parto. La transmisión sexual está evidenciada, y se expresa más asociada a prácticas no habituales como sexo anal, hombres que tienen sexo con hombres y relaciones sexuales durante el periodo menstrual. En cuanto a la transmisión vertical, el riesgo es bajo, el promedio oscila entre 5.1 a 6.7 % para pacientes con VHC exclusivamente; en las pacientes coinfectadas con VIH el riesgo es de dos a tres veces mayor.
Existe un pequeño grupo en que no se ha identificado el origen de la infección, en este caso puede deberse a tatuajes caseros, manicuras, perforaciones corporales (piercings), etc.