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Un nuevo estudio dirigido por la Cleveland Clinic ha identificado el sildenafil, una terapia aprobada por la FDA para la disfunción eréctil (Viagra) y la hipertensión pulmonar (Revatio), como un candidato a fármaco prometedor para ayudar a prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer.
Según los hallazgos publicados en Nature Aging, el equipo de investigación, dirigido por Feixiong Cheng, Ph.D., del Instituto de Medicina Genómica de Cleveland Clinic, utilizó metodología computacional para detectar y validar medicamentos aprobados por la FDA como terapias potenciales para la enfermedad de Alzheimer.
A través de un análisis a gran escala de una base de datos de más de 7 millones de pacientes, determinaron que el sildenafil se asocia con una incidencia reducida del 69% de la enfermedad de Alzheimer, lo que indica la necesidad de pruebas de seguimiento de ensayos clínicos de la eficacia del medicamento en pacientes con la enfermedad.
Sin el desarrollo de nuevos tratamientos efectivos, la enfermedad de Alzheimer afectará a 13.8 millones de estadounidenses para 2050, lo que subraya la necesidad de un rápido desarrollo de estrategias de prevención y tratamiento. La reutilización de fármacos (uso de un fármaco existente para nuevos fines terapéuticos) ofrece una alternativa práctica al costoso y lento proceso tradicional de descubrimiento de fármacos.
«Este documento es un ejemplo de un área creciente de investigación en medicina de precisión donde el big data es clave para conectar los puntos entre los medicamentos existentes y una enfermedad compleja como el Alzheimer», dijo Jean Yuan, MD, Ph.D., director del programa de Bioinformática Traslacional y Desarrollo de Medicamentos en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) que financió esta investigación. «Este es uno de los muchos esfuerzos que estamos apoyando para encontrar medicamentos existentes o compuestos seguros disponibles para otras afecciones que serían buenos candidatos para los ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer».
El equipo del Dr. Cheng ha descubierto que la comprensión de los subtipos (endofenotipos) de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer puede ayudar a revelar mecanismos subyacentes comunes y conducir al descubrimiento de objetivos accionables para la reutilización de fármacos.
La acumulación de proteínas beta amiloides y tau en el cerebro conduce a placas amiloides y ovillos neurofibrilares tau, dos características distintivas de los cambios cerebrales relacionados con el Alzheimer. La cantidad y ubicación de estas proteínas en el cerebro puede ayudar a definir los endofenotipos. Sin embargo, actualmente no existen tratamientos para el Alzheimer de molécula pequeña anti-amiloide o anti-tau aprobados por la FDA, y muchos ensayos clínicos para tales tratamientos han fracasado en la última década.
«Estudios recientes muestran que la interacción entre el amiloide y la tau es un mayor contribuyente a la enfermedad de Alzheimer que cualquiera de los dos por sí misma», dijo el Dr. Cheng. «Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los medicamentos dirigidos a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito».
Utilizando una gran red de mapeo genético, los investigadores integraron datos genéticos y otros datos biológicos para determinar cuál de los más de 1,600 medicamentos aprobados por la FDA podría ser un tratamiento efectivo para la enfermedad de Alzheimer. Identificaron que los medicamentos que se dirigen tanto al amiloide como a la tau tienen puntuaciones más altas en comparación con los medicamentos que se dirigen solo a uno u otro. «Sildenafil, que se ha demostrado que mejora significativamente la cognición y la memoria en modelos preclínicos, se presentó como el mejor candidato a fármaco», dijo el Dr. Cheng.
El equipo de investigación utilizó una gran base de datos de datos de reclamos de más de 7 millones de personas en los Estados Unidos para examinar la relación entre el sildenafil y los resultados de la enfermedad de Alzheimer comparando a los usuarios de sildenafil con los no usuarios. El análisis incluyó a pacientes que usaban fármacos de comparación que estaban en un ensayo clínico activo de Alzheimer (losartán o metformina) o que aún no se habían informado como relevantes para la enfermedad (diltiazem o glimepirida).
Encontraron que los usuarios de sildenafil tenían un 69% menos de probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que los usuarios no de sildenafil después de 6 años de seguimiento. Específicamente, el sildenafil tuvo un riesgo 55% menor de la enfermedad en comparación con losartán, 63% en comparación con la metformina, 65% en comparación con diltiazem y 64% en comparación con la glimepirida.
«En particular, encontramos que el uso de sildenafil redujo la probabilidad de Alzheimer en individuos con enfermedad arterial coronaria, hipertensión y diabetes tipo 2, todos los cuales son comorbilidades significativamente asociadas con el riesgo de la enfermedad, así como en aquellos sin ella», agregó el Dr. Cheng.
Para explorar más a fondo el efecto del sildenafil en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores desarrollaron un modelo de células cerebrales derivadas de pacientes con Alzheimer utilizando células madre. En el modelo, encontraron que el sildenafil aumentó el crecimiento de las células cerebrales y disminuyó la hiperfosforilación de las proteínas tau (un sello distintivo que conduce a ovillos neurofibrilares), ofreciendo información biológica sobre cómo el sildenafil puede influir en los cambios cerebrales relacionados con la enfermedad.
«Debido a que nuestros hallazgos solo establecen una asociación entre el uso de sildenafil y la reducción de la incidencia de la enfermedad de Alzheimer, ahora estamos planeando un ensayo mecanicista y un ensayo clínico aleatorio de fase II para probar la causalidad y confirmar los beneficios clínicos de sildenafil para los pacientes de Alzheimer», dijo el Dr. Cheng. «También prevemos que nuestro enfoque se aplique a otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, para acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos».
Jiansong Fang, Ph.D., un ex investigador en el laboratorio del Dr. Cheng; Pengyue Zhang, Ph.D., profesor asistente de investigación en la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana; Yadi Zhou, Ph.D., un científico de datos en el laboratorio del Dr. Cheng; y Chien-Wei Chiang, Ph.D., científico investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Ohio, son coautores. El Dr. Cheng presentó los hallazgos iniciales en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer 2021. El estudio fue apoyado por NIA, NIH grants R01AG066707 y R01AG066707-01S1, y el Translational Therapeutics Core del Cleveland Alzheimer’s Disease Research Center.
