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”Construye a tu enemigo un puente dorado para que se retire“, es un consejo que ofrece Sun Tzu en su antiguo tratado militar, El arte de la guerra. Resulta que los tumores cancerosos adoptan esta estrategia en su batalla contra el sistema inmunológico.
En un nuevo estudio que se publica en Cell Reports, los investigadores del laboratorio de la profesora Idit Shachar en el Instituto de Ciencias Weizmann han descubierto que un cierto tipo de cáncer de mama agresivo incita a las células inmunes cercanas a construir “puentes moleculares” entre sí, lo que hace que estas células se abstengan de atacar el cáncer y conducir a la supresión inmunológica.
Así, se demuestra que un tratamiento con anticuerpos que bloquea la construcción de estos puentes restablece la capacidad del sistema inmunológico para atacar con fuerza, inhibiendo la progresión del cáncer en un modelo de ratón.
En el pasado, el tratamiento del cáncer se centraba en destruir las células malignas. Sin embargo, en las últimas décadas se ha hecho evidente que el desarrollo de un tumor depende de la comunicación entre el cáncer y las células no cancerosas cercanas.
En un estudio anterior, los investigadores del laboratorio de Shachar en el Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann demostraron que las células cancerosas de la sangre crean “puentes moleculares” con las células de soporte cercanas para sobrevivir y proliferar; de lo contrario, mueren en cuestión de días. Los investigadores identifican una proteína, CD84 (SLAMF5), que se utiliza para construir estos puentes: cuando esta proteína está presente en la superficie de una célula inmunitaria específica, puede unirse a una proteína similar en una célula otra, creando un puente intercelular.
En el tipo de cáncer de sangre estudiado, CD84 se expresa en altas cantidades en las propias células cancerosas, creando puentes físicos entre estas células y las adyacentes. Los investigadores incluso desarrollaron un anticuerpo que bloquea los puentes, lo que ralentiza la enfermedad. Como resultado de estos hallazgos, los científicos se unieron al centro de investigación y tratamiento del cáncer City of Hope en California.
“Queríamos comprobar si los puentes moleculares entre las células del microambiente del tumor también son importantes en otros tipos de cáncer, además de los de la sangre”, explica Shachar.
“El doctor Steven Rosen, vicepresidente ejecutivo de City of Hope, propuso que examináramos muestras de pacientes con el tipo más agresivo de tumores de mama: el cáncer de mama triple negativo. Una de las razones por las que todavía no existe una cura para estos tumores es que sus células no muestran signos externos que nos permitan identificarlos y destruirlos. Por eso es especialmente importante encontrar un tratamiento que pueda suprimir el cáncer, afectando a un componente de su microambiente de apoyo, en lugar de a las propias células cancerosas”.
En el nuevo estudio, dirigido por Stav Rabani, estudiante de doctorado en el laboratorio de Shachar, los investigadores analizaron las secuencias genéticas de tumores extraídos de mujeres con cáncer de mama triple negativo y descubrieron que el nivel de expresión de CD84 en el microambiente era tumoral. Mucho más alto de lo normal.
Uno de los hallazgos sorprendentes del estudio fue que, aunque las células de cáncer de mama expresan por sí mismos niveles muy bajos de CD84 , hacen que las células inmunes cercanas lo expresen en grandes cantidades y creen puentes entre ellas, suprimiendo la respuesta inmune. Los investigadores también descubrieron que los pacientes con niveles más altos de CD84 en sus tumores no sobrevivían tanto como otros.
A continuación, los investigadores estudiaron la progresión del cáncer de mama en ratones modificados genéticamente para que no expresaran la proteína CD84 y descubrieron que estos ratones desarrollaron tumores significativamente más pequeños. Este hallazgo impulsó a los científicos a probar su anticuerpo previamente desarrollado, que había impedido con éxito la construcción de puentes moleculares, como tratamiento para el cáncer de mama.
Las inyecciones administradas dos veces por semana a los ratones que habían comenzado a desarrollar cáncer de mama ralentizaron significativamente el crecimiento del tumor y, en algunos casos, incluso condujeron a una recuperación completa.
Los investigadores descubrieron que el CD84 ayuda al desarrollo del cáncer al provocar una acumulación de células que suprimen la respuesta inmune. Decidieron centrarse en una de las células que desempeñan un papel poco claro en el cáncer: la célula B reguladora.
Descubrieron que, al igual que otras células inmunitarias, las células B construyen más » puentes moleculares » en un entorno de tumor de mama que en tejido sano. La construcción de los puentes hace que estas células produzcan una pequeña proteína que se conoce como un supresor clave de la respuesta inmune.
Cuando esta proteína se expresa en el microambiente del tumor, es captada por las células T del sistema inmunológico (las células guerreras que se supone que destruyen las células cancerosas) suprimiendo su actividad y evitando que ataquen el tumor.
“El anticuerpo que hemos desarrollado sólo funciona en células que expresan un alto nivel de CD84. En una persona sana, la mayoría de las células no expresan esta proteína en absoluto, y las células inmunes la expresan en niveles bajos”, explica Shachar. “Nuestros nuevos hallazgos abren la puerta a probar el anticuerpo en muchos tipos de tumores, incluidos aquellos en los que las células cancerosas no expresan esta proteína en un nivel alto . En la era de la medicina personalizada, estamos presentando un tratamiento que podría ayudar a una amplia gama de pacientes, ya que se centra en el microambiente tumoral y no en las células cancerosas en sí mismas”.
*También participó en el estudio la profesora Emine Gulsen Gunes , el doctor Martin Gunes , el doctor Aimin Li y el profesor Raju Pillai de City of Hope en Duarte, California ; y Bianca Pellegrino , Bar Lampert , la doctora Keren David y la doctora Shirly Becker-Herman del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann .
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